到几个月，更不幸的事发生了。1453年，拜占庭帝国首都君士坦丁堡被奥斯曼帝国军队包围，尼古拉四世曾派舰队驰援，但没有效果。五月底君士坦丁堡陷落，拜占庭帝国灭亡。
尼古拉五世向西欧收取什一税，以资助十字军从土耳其手中收复君士坦丁堡（1453年）。但是欧洲各国大多不听从他的命令。现实的残酷，使他不得不低头；人性的贪婪，也寒透了他的热血。
在尼古拉五世当教皇时，他率领的罗马教廷积极配合葡萄牙的海外殖民掠夺，宣布异教徒是神赏给信徒的产业，并且对葡萄牙开通一系列的特权，但是相应的葡萄牙必须为教廷提供一定的回报。
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